2019年诺贝尔奖获得者开创性发现:破解氧气感应机制谜题

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氧感测是某些疾病的核心。图片来源:诺贝尔奖官网

当氧气水平很高时,细胞中几乎不含HIF-1α。随后 ,当氧含量低时,HIF-1α的量增加,随后 它都都要结合并调节EPO基因以及某些具有HIF结合DNA片段的基因。图片来源:诺贝尔奖官网

  今年诺贝尔奖获得者的开创性发现,解释了生命中最重要的氧气适应过程的机制。亲戚亲戚朋友 为亲戚亲戚亲戚朋友 了解氧水平怎么影响细胞代谢和联 理功能奠定了基础。亲戚亲戚朋友 的系列成果,也为抗击贫血、癌症和某些某些疾病的新策略铺平了道路。

  氧气的化学式为O2,约占地球大气的五分之一。氧气对动物生命至关重要,几乎所有动物细胞中的线粒体时会利用氧气,将食物转化为有用的能量。1931年诺贝尔生理学或医学奖的获得者奥托·沃伯格揭示出,五种转换是酶促过程。

  在进化过程中,生命体发展了确保向组织和细胞充分供氧的机制。颈动脉作为大血管,涵盖专门的细胞,都都要感应血液中的氧气含量。1938年的诺贝尔生理学或医学奖成果发现,颈动脉体进行血氧感知后,通过与大脑直接通信来控制呼吸频率。

  缺氧诱导因子被发现

  除了对低氧水平(低氧)进行颈动脉体控制的快速适应外,还有某些某些基本的生理适应性。对缺氧的关键生理反应是促红细胞生成素(EPO)激素水平的升高,这会原因红血球产量的增加(促红细胞生成)。激素控制红细胞生成的重要性在20世纪初就已为人所知,随后 五种过程怎么由氧五种控制仍然是个谜。

  格雷格·塞门扎研究了EPO基因,以及怎么通过改变氧气含量来调节它。通过使用基因修饰的小鼠,显示了趋于稳定EPO基因旁边的特定DNA片段介导了对缺氧的反应。

  彼得·拉特克利夫还研究了EPO基因的氧依赖性调节,六个研究小组都发现,几乎所有组织中都趋于稳定氧传感机制,而不仅趋于稳定于通常产生EPO的肾细胞中。哪些地方地方重要发现表明,该机制在某些不同的细胞类型中是通用的。

  塞门扎希望确定介导五种反应的细胞成分。在培养的肝细胞中,他发现了五种蛋白质复合物,该复合物以五种依赖氧气浓度的土辦法 与上述DNA片段结合。他称五种复合物为缺氧诱导因子(HIF)。塞门扎致力于纯化五种诱导因子,并作出了包括鉴定编码HIF基因在内的关键发现。

  1995年,他发现缺氧诱导因子由五种不同的DNA结合蛋白组成,这两者分别被命名为HIF-1a和ARNT。由此,研究人员都都要着手探索整个氧传导机制的参与累积和其工作机理了。

  林道氏病竟成“合作 伙伴”

  当氧气水平很高时,细胞中几乎不含HIF-1α。随后 ,当氧含量低时,HIF-1α的量增加,随后 它都都要结合并调节EPO基因以及某些具有HIF结合DNA片段的基因。

  几块研究小组表明,通常能越来迅速降解的HIF-1α在缺氧条件下降解减缓。然而,在正常氧气水平下,五种被称为蛋白酶体的细胞机器也会降解HIF-1α。在五种请况下,五种小肽泛素被加带到HIF-1α蛋白中,而泛素的主要功能是标记都要分解掉的蛋白质。但泛素怎么以氧依赖的土辦法 结合HIF-1α,仍然是六个核心问提图片。

  答案来自六个意想都要能了的方向。

  在塞门扎和拉特克里夫探索EPO基因调控的同去,癌症研究人员威廉·凯林正在研究五种遗传综合征,即冯·希佩尔·林道氏病(VHL疾病)。五种遗传疾病会原因有遗传性VHL基因突变的家庭罹患某些癌症的风险急剧增加。

  凯林的研究表明,VHL基因能编码五种可预防癌症发作的蛋白质,而不够功能性VHL基因的癌细胞会异常高水平表达低氧调节基因,但当VHL基因重新引入癌细胞后,则恢复了正常水平。

  这是六个重要线索,表明VHL以五种土辦法 参与了对缺氧反应的控制。随后 ,拉特克利夫和他的研究小组又做出了六个关键发现:证明VHL都都要与HIF-1α相互作用,随后 是正常氧水平下降解所必需的。五种成果最终将VHL与HIF-1α直接联系起来。

  阐明氧气感应机制

  然而,科学家仍然缺少对氧含量怎么调节VHL与HIF-1α之间相互作用的理解。

  对五种答案的搜索,集中在HIF-1α蛋白的特定累积,而HIF-1α蛋白已知对VHL降解特别要。凯林和拉特克里夫都怀疑,氧感测作用机制的关键,应该在该蛋白底部形态域中的某个位置。

  801年,在两篇同去发表的文章中,亲戚亲戚朋友 表明,在正常的氧气水平下,羟基会加带在HIF-1α的六个特定位置处。

  五种蛋白质修饰被称为脯氨酰羟化,使VHL要能识别并结合到HIF-1α,原因参与到五种修饰中的脯氨酰羟化酶是对氧敏感的,随后 五种发现解释了正常氧水平下VHL控制HIF-1α降解的过程。

  拉特克里夫等人的进一步研究,确定了负责五种关键机制的脯氨酰羟化酶。亲戚亲戚朋友 的研究还表明,HIF-1α的基因激活功能受氧依赖性羟基化作用的调节。

  至此,今年的诺贝尔生理学或医学奖获得者们,原因阐明了氧气感应机制,并展示了其工作原理。

  氧气调节机制直接影响生理和病理

  原因哪些地方地方诺贝尔奖获得者的开创性工作,亲戚亲戚亲戚朋友 对不同的氧气水平怎么调节基本的生理过程了解更多。

  氧传感机制能使细胞适应低氧水平的新陈代谢。剧烈运动时的肌肉细胞随后六个例子。氧感测控制的适应性案例,还包括新血管的产生和红细胞的产生;亲戚亲戚亲戚朋友 的免疫系统和某些某些生理功能也都都要通过氧感应机制进行微调;甚至在胎儿发育过程中,对于控制正常的血管形成和胎盘发育,氧气传感也被证明是必不可少的。

  氧感测是某些疾病的核心。之类,患有慢性肾功能衰竭的患者通常原因EPO表达降低而患有严重的贫血。而这项研究表明,EPO由肾脏中的细胞产生,对于控制红细胞的形成至关重要。

  此外,氧调节机制在癌症中具有重要作用。在肿瘤中,利用氧气调节机制刺激血管形成并重塑新陈代谢,从而使癌细胞有效增殖。

  在学术机构的实验室和制药公司中,科学家正在努力,希望开发出都都要通过激活或阻断氧气感应机制来干扰不同疾病请况的药物。(科技日报北京10月7日电 记者 房琳琳 何 屹 实习生 张临谦)